Con la pandemia del Virus H1N1, algunos dijeron que era una conspiración porque se había logrado encontrar una posible vacuna de una forma rápida, en comparación con los tiempos habituales, pero ¿cómo se produce una vacuna? ¿Cómo se logró una vacuna tan rápido? Hoy en día, los mecanismos de producción de vacunas, han variado considerablemente gracias a nuevas técnicas. En menos de 6 meses se puede lograr una vacuna óptima.
Fotografía en Flickr de olgsextrecuencas
El proceso habitual de elaboración de una vacuna se inicia con el aislamiento del patógeno de interés (como el virus de la gripe por ejemplo). Posteriormente es necesario un crecimiento en cultivos de laboratorio [en huevos de gallina, cultivos de células renales o pulmonares de primates o en células diploides humanas].
Sin embargo, la producción de vacunas en huevos de gallina, que era y aún sigue siendo lo normal, poco a poco, está siendo desplazado por el desarrollo de cultivos celulares, que son más económicas y rápidas, en caso de una pandemia, como ocurrió con el virus H1N1.
En los últimos años, diferentes instituciones sanitarias del gobierno de Estados Unidos, trabajan en el estudio de nuevas técnicas y de mejora de los cultivos celulares, aplicados al estudio de virus, para poder obtener vacunas mediante cultivos celulares, de una forma mucho más sencilla y económica.
En lugar de huevos, la producción de vacunas a base de células utiliza líneas de células desarrolladas en laboratorios que son capaces de albergar un virus en desarrollo. El virus se inyecta en las células en donde se multiplica. Luego, se extraen las paredes exteriores de las células, se recogen, se purifican y se desactivan. Se puede producir una vacuna en cuestión de semanas. La vacuna contra la polio se produce actualmente usando el método a base de células.
Si bien ambos métodos pueden crear una vacuna igualmente efectiva, la producción a base de huevos está limitada físicamente a la disponibilidad de huevos especializados y, por sí sola, es posible que no pueda cubrir las rápidas demandas que tendría una pandemia de influenza a nivel mundial. Las vacunas a base de células ofrecen el potencial de aumentar rápidamente la capacidad de producción y salvar vidas:
– Para poder producir 300 millones de dosis de vacunas, la producción a base de huevos demandaría unos 900 millones de huevos. Ante la eventualidad de una pandemia de gripe aviaria, el número de aves podría reducirse comprometiendo la capacidad en la producción de las vacunas.
– Aunque los huevos son perecederos, las líneas de células se pueden conservar con seguridad y de forma indefinida, aumentando la capacidad para producir vacunas en poco tiempo si llegara a ocurrir una influenza pandémica.
– Las personas alérgicas a los huevos no pueden recibir vacunas producidas con los huevos de gallina pero se las puede inmunizar con la vacuna a base de células.
Según el investigador del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria Gustavo del Real, el principal el problema para el trabajo con cultivos celulares «es que no hay instalaciones adecuadas para la fabricación de posibles vacunas con este sistema», además de que «las mismas tendrían que acoger la fabricación de de dicha vacuna de forma masiva».
Posteriormente es necesario un proceso de purificación, inactivación o muerte del virus buscado, estudios de toxicidad y eficacia, con una comercialización posterior, cuyo proceso en total, se tarda unos 6-7 meses.
Sin embargo, con la Virus H1N1 se logró obtener la primera vacuna contra la gripe desarrollada con cultivos celulares, gracias al laboratorio Novartis. El cultivo sobre cultivos celulares, ahorró entre 1 y 2 meses de trabajo, lo que provocó la obtención de una vacuna en menor tiempo.
Por cierto, una vacuna que en los ensayos clínicos realizados en Julio de 2009, se logró que de 100 personas con la vacuna, 80 mostraron una respuesta inmune sólida gracias a la vacuna con el adyuvante MF59® contra el Virus H1N1. Y lo mejor de todo es sólo se necesitó de una única dosis para la inmunización.
De ahí, que Novartis anunciara la producción de la vacuna, mientras los magufos, insistían en que el Virus H1N1 era un fraude. Maldito desconocimiento científico.
La producción suele ser una actividad de alto riesgo y con un coste muy elevado para las empresas que lo realizan, lo que provoca que sean pocas las instituciones pública y empresas privadas, con fondos suficientes para las investigaciones necesarias.
Debido a su naturaleza como productos biológicos, generalmente hay problemas en su producción, por lo que suele existir prácticamente uno o dos productores a nivel mundial, para la vacuna de interés.
En otras ocasiones, el patógena muta, por lo que la vacuna que se estaba produciendo no servirá para nada, como ocurre con la vacuna de la gripe, que cada año muta y la vacuna es diferente año a año.
¿Qué pasos se siguieron con la vacuna del Virus H1N1?
La vacuna de la pandemia provocada por el Virus H1N1, se logró producirla en un tiempo relativamente corto, ya que sólo fue necesario unas pocas cepa, que diferían con respecto a la cepa normal de la gripe estacional y dio la señal de alarma. Gracias a eso, se logró agilizar la producción.
Actividades en los centros colaboradores de la OMS
1. La identificación de un virus nuevo. Laboratorios de todo el mundo que forman parte de una red de vigilancia recogen sistemáticamente muestras de los virus de la gripe circulantes y las envían para su análisis a los Centros Colaboradores de la OMS para Referencia e Investigaciones sobre la Gripe. La primera etapa de la producción de una vacuna antipandémica empieza cuando uno de estos centros detecta una nueva cepa del virus que difiere considerablemente de las cepas circulantes y notifica de ello a la OMS.
El virus vacunal se cultiva en huevos porque se multiplica bien en ellos y porque los huevos se consiguen con facilidad.
2. Obtención de la cepa vacunal (el llamado virus vacunal). Primero que todo, el virus debe adaptarse para poder usarlo en la fabricación de una vacuna. Con el fin de que el virus se vuelva menos peligroso y aumente su capacidad de multiplicarse en huevos de gallina (el método de producción que emplean casi todos los fabricantes), se lo mezcla con una cepa estandarizada de virus de laboratorio y se dejan multiplicarse juntos. Transcurrido cierto tiempo, se forma un híbrido que por dentro contiene los componentes de la cepa de laboratorio y por fuera los de la cepa pandémica. Se necesitan unas tres semanas para obtener el virus híbrido.
3. Verificación de la cepa vacunal. El virus híbrido así obtenido tiene que someterse a prueba para comprobar que en verdad produce las proteínas exteriores de la cepa pandémica, que es inocuo y que se multiplica en huevos de gallina. Terminada esta etapa, que tarda más o menos otras tres semanas, la cepa vacunal se distribuye a los fabricantes.
4. Preparación de los reactivos para someter a prueba la vacuna (reactivos de referencia). Simultáneamente, los centros colaboradores de la OMS preparan sustancias estandarizadas (llamadas reactivos) que se facilitan a todos los fabricantes para que estos cuantifiquen el rendimiento vírico que están obteniendo y envasen las dosis correctas de la vacuna. Esta etapa tarda al menos tres meses y a menudo representa un cuello de botella para los fabricantes.
Actividades en las fábricas productoras de vacunas
1. Optimización de las condiciones de multiplicación del virus. El virus vacunal híbrido que se recibe de la OMS se somete en la fábrica a distintas pruebas para determinar las mejores condiciones que permitan su multiplicación en huevos. Esta etapa tarda aproximadamente tres semanas.
2. Fabricación de la vacuna a granel. Casi todas las vacunas antigripales se producen en huevos de gallina que tienen entre 9 y 12 días de fecundados. El virus vacunal se inyecta en millares de huevos, que luego se incuban durante dos o tres días para favorecer la multiplicación vírica. En ese punto, se extrae la clara de huevo, que contiene muchos millones de virus vacunales, y estos se separan luego de aquella. El virus parcialmente puro se destruye con sustancias químicas. Acto continuo, las proteínas del virus se purifican y se obtienen cientos de millares de litros de proteína vírica purificada que constituye el antígeno, es decir, el ingrediente activo de la vacuna. Se necesitan unas dos semanas para producir cada lote de antígeno, y cada pocos días se puede empezar la producción de otro lote. El tamaño del lote depende de la cantidad de huevos que se puedan obtener, inocular e incubar. Otro factor es el rendimiento por huevo. Se producen tantos lotes como sea necesario para obtener la cantidad necesaria de vacunas.
3. Control de la calidad. Esta etapa solo puede empezar cuando los laboratorios de la OMS proporcionan a los fabricantes los reactivos para las pruebas, según lo descrito anteriormente. Cada lote se somete a las pruebas y también se comprueba la esterilidad del antígeno a granel. Esta etapa tarda dos semanas.
4. Envasado y liberación de la vacuna. El lote de vacuna se diluye hasta alcanzar la concentración deseada de antígeno y el producto resultante se envasa en frascos o jeringas que son debidamente etiquetados. A continuación se realizan las siguientes pruebas:
* de esterilidad
* de confirmación de la concentración de proteínas
* de bioseguridad mediante pruebas en animales.5. Estudios clínicos. En determinados países, cada nueva vacuna antigripal debe someterse a prueba en algunas personas para demostrar que funciona según lo previsto. Para ello hacen falta cuatro semanas como mínimo. En otros países esto puede ser innecesario porque se han efectuado muchos ensayos clínicos con las vacunas anuales similares y se da por sentado que la nueva vacuna antipandémica funcionará de manera parecida.
El futuro de las nuevas vacunas: la vacuna total.
Gracias a las nuevas técnicas en biología molecular, se están logrando importantes avances tanto en el proceso de investigación de virus como en el de producción de las vacunas. Con conocer las secuencias de ADN que codifican las proteínas de interés del virus o de la bacteria, se logran vacunas recombinantes, producidas por péptidos modificados del ADN del patógeno, para lograr una inactivación del patógeno dentro del organismo.
La introducción de proteínas del patógeno producidas por el propio individuo, provocarán la activación del sistema inmune, activando el “efecto memoria” y la producción de nuevos anticuerpos.
De esta forma, si logramos conocer las secuencias de ADN del patógeno de interés, podemos lograr vacunas multivalentes que nos sirvan para varios patógenos emparentados y poder atacarlos con una misma vacuna. La vacuna total.
Es en este campo, hacia donde se está trabajando en la actualidad en el mundo de la inmunología, además de lograr nuevas vacunas de mejor adquisición por parte del cuerpo humano, para evitar reacciones adversas y que sean de mejor aplicación, como las relativas a vacunas inhaladas.
Un ejemplo muy claro, lo tenemos en la lucha contra el SIDA. Desde hace menos de 2 años, se están logrando importantes avances, gracias al conocimiento de las proteínas que forman la cápside del virión.
Hasta el momento, todos los procesos que se estaban llevando para luchar contra el SIDA, fracasaban una y otra vez al desconocer cómo estaban formado el virión, ya que el virus tiene una capacidad de mutación elevadísima, lo que lo hace tremendamente variable. Sin embargo, con la codificación de determinadas proteínas, podemos lograr caminos seguros por los que avanzar.
Recientes investigaciones de un grupo investigadores de la Universidad de Harvard, ha logrado dar con 273 de las proteínas que «ayudan» al virus a propagarse por nuestro organismo. Es que el virus del SIDA, por sí solo, es incapaz de propagarse eficazmente. Para eso, necesita de las proteínas humanas. La lista descubierta es la más larga hasta el momento. En el pasado sólo se conocían 36 de esas proteínas.»Encontramos docenas y docenas de nuevas cosas que antes no estaban implicadas en la replicación del VIH», señaló Stephen J. Elledge, uno de los investigadores de Harvard.
La técnica descubierta, permite eliminar, una por una, 21.000 de las proteínas en una línea celular humana. Infectando esas líneas celulares con el virus del SIDA los investigadores pudieron ver qué proteínas eran imprescindibles para el virus.
Hay que decir que si salen estas noticias ahora, se debe a los avances y nuevas técnicas moleculares que se han desarrollado en estos últimos 5-6 años.
La evolución en encontrar nuevos mecanismos de ataque ha crecido exponencialmente en estos últimos años, además de la inversión de organismos públicos+farmacéuticas, ya que éstas últimas son las únicas capaces de invertir miles de millones y que al final, se acaben tirando a la basura.
Incluso ya hay ensayos en proceso, como el desarrollado por los hospitales públicos Gregorio Marañón, de Madrid, y el Clínic de Barcelona.
El modelo propuesto, basado en vectores del virus vacunal modificados genéticamente, ha sido probado en macacos y en un ensayo clínico de fase I en humanos. Asimismo, los autores han probado la viabilidad de su administración por vía respiratoria, con aerosoles, lo que facilitaría su uso en programas de vacunación en países en vías de desarrollo.
Como explica el investigador participante Mariano Esteban, del Centro Nacional de Biotecnología (del CSIC), en Madrid, el modelo utiliza antígenos modificados de VIH para fomentar la activación en el organismo de una respuesta celular y humoral contra el virus del SIDA. La clave del modelo son los vectores que emplea, los canales utilizados para introducir los antígenos en el organismo.
Esteban detalla el método empleado: “Utilizamos como vectores dos versiones modificadas del virus vacunal, usado como vacuna en la erradicación de la viruela. Se trata de los poxvirus MVA y NYVAC, que expresan cuatro antígenos modificados del VIH y que fueron administrados junto con ADN que expresa los mismos antígenos”. La descripción de estos vectores fue publicada en 2007 en la revista Vaccine, por el grupo de Esteban.
El primer ensayo del modelo fue probado en macacos y empleó antígenos de VIH y de SIV, el virus de inmunodeficiencia en simios del que deriva el VIH.
Según el investigador del CSIC, el experimento indicó, en un primer momento, que los vectores inducían una fuerte respuesta celular y activaban los linfocitos CD4+ y CD8+, claves en la defensa del organismo frente a patógenos.
“Esta respuesta del organismo de los macacos, enfrentada al SIV híbrido entre VIH y SIV, daba como resultado una alta protección frente a la
enfermedad”, añade Esteban.Para desarrollar esta primera prueba en monos, los autores administraron primero dos dosis de ADN (semanas 0 y 4) por vía intramuscular. En las semanas 20 y 24 del experimento, inocularon en los animales los vectores de poxvirus por la misma vía.
El segundo experimento de este proyecto, que empleó las mismas dosis de vacunación que en los macacos, consistió en un ensayo clínico de fase 1 con 40 voluntarios sanos, realizado para demostrar la seguridad de los vectores vacunales y orientar la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores.
El investigador del CSIC concreta los resultados obtenidos: “La administración de los vectores demostró una alta inmunogenicidad. Un 90% de los vacunados daban respuestas inmunes de células CD4+ y CD8+ específicas frente a los antígenos del VIH. Esta respuesta inmunológica del organismo se mantuvo durante al menos 72 semanas”.
De todas formas, como mínimo serán necesarios unos 10 años hasta que exista algo factible, debido a los plazos necesarios para probarlos sobre animales de laboratorio y sobre pacientes, en el caso de que se encontrara…digamos mañana.
De todas formas, se va en buen camino.
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Más información:
– Descubiertas las proteínas responsables del SIDA
– Producción de vacunas en células
– FDA Issues Final Guidance to Boost Development of Cell-based Viral Vaccines
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– TEMA 16: PRODUCCION DE VACUNAS – Dr. Pedro F. Mateos
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– La primera vacuna contra la gripe A se consigue gracias a los cultivos celulares
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