Si estiramos una molécula de ADN, se enrollará sobre sí misma. Si se hace lo mismo con una doble hélice de ARN, se desenrollará. Aunque tienen una estructura similar, ¿por qué se comportan de forma diferente?

Aunque se trata de dos moléculas muy similares, tienen un comportamiento muy diferente cuando se le aplica una fuerza. Un trabajo recién publicado en PNAS y desarrollado por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) y del Instituto de Física de la Materia Condensada de la Universidad Autónoma de Madrid (IFIMAC-UAM), responde a esta pregunta.

Hace poco más de dos años se descubría que la cadena de ADN es asimétrica, es decir, que se enrolla en un sentido y se desenrolla en el otro, como un yoyó. Ahora estos investigadores del CNB y de la UAM, han descubierto mediante simulación con supercomputadores y después de millones de horas de cálculo, cómo se comportan ambas moléculas al aplicar una fuerza.

Alberto Marín, CNB-CSIC

Dentro de la célula, los ácidos nucleicos casi nunca se encuentran totalmente relajados. “Ni el ADN ni el ARN son esas estructuras lineales perfectas que nos muestran los libros. Para realizar correctamente su función biológica necesitan estar sometidos a giros, torsiones, estiramientos, y otras fuerzas físicas muy específicas”, explica Alberto Marín, investigador del CNB-CSIC y primer firmante del paper en un comunicado de prensa. Como resultado de estas fuerzas se producen cambios locales en la estructura de la molécula para facilitar o impedir la unión de determinadas proteínas a puntos concretos del ácido nucleico. De esta manera se consiguen regular muchos de los procesos esenciales para la vida de la célula.

Experimentos biofísicos ya habían demostrado que estas dos moléculas, casi idénticas entre sí, se comportan de manera diferente al aplicar una fuerza sobre ellas. Como cabría esperar, al estirar una doble hélice de ARN la molécula se desenrolla y se alarga. Sin embargo, el comportamiento de la doble hélice de ADN es contrario a lo que dictaría la intuición, ya que al estirarla se incrementa el grado de enrollamiento sobre sí misma.

Este trabajo ha permitido, por primera vez, ver cómo los átomos de los ácidos nucleicos cambian de posición al aplicar sobre ellos una fuerza de estiramiento. “La simulación por ordenador explica el diferente comportamiento de ambas moléculas”, asegura Guilherme Vilhena, investigador del CNB-CSIC, otro de los autores del estudio.

Los resultados indican que cuando el ADN se estira, la distancia entre las dos cadenas de la doble hélice disminuye, haciendo la molécula más estrecha. En el caso de la doble hélice de ARN, la distancia apenas varía. “Si se reduce la distancia entre las hebras, como ocurre en el ADN, se puede entender que al estirar se produzca un superenrollamiento. Mantener una separación fija entre las dos cadenas de una doble hélice (como ocurre en el ARN) requiere necesariamente que la molécula se desenrolle al estirarla”, explica Fernando Moreno, investigador del CNB-CSIC.

Un trabajo de millones de horas

Para realizar este trabajo, se ha necesitado en el Minotauro, uno de los superordenadores más potentes del país y que pertenece a la Red Española de Supercomputación (RES). “El desarrollo de una nueva metodología de simulación para determinar la respuesta mecánica y millones de horas de trabajo de esta máquina han permitido realizar esta simulación», indica Rubén Pérez, investigador de la UAM.

El modelo atómico resultante de este trabajo sugiere que, en última instancia este comportamiento del ADN que parece contrario a la intuición–enrollarse al ser estirado– está relacionado con la pequeña pero fundamental diferencia que lo distingue del ARN: la ausencia de un grupo hidroxilo.

Explicar la respuesta mecánica de ambas moléculas a nivel atómico puede ayudar a entender en gran profundidad su funcionamiento. “Estas simulaciones por ordenador pueden suponer una herramienta muy poderosa para desvelar cambios de funcionalidad biológica asociados a cambios estructurales”, concluyen los autores.

Más en: Marin-Gonzalez, A., Vilhena J.G,, Pérez, R., Moreno-Herrero, F. (In press) Understanding the mechanical response of double-stranded DNA and RNA under constant stretching forces using all-atom molecular dynamics. PNAS, 2017.