¿Por qué es tan compleja la lucha contra la malaria?


Varios factores, hacen que la lucha contra la malaria, sea una lucha muy compleja, complicada de entender para muchas personas. Es una lucha muy compleja, porque el parásito mayoritario Plasmodium falciparum, posee una elevada variabilidad genética y un peculiar ciclo de transmisión, lo que hace que las estrategias de control en su mayor parte fracasen. Ese fue uno de los motivos, por los que la vacuna de Patarroyo resultó ser un fracaso. Por si no fuera poco, ahora se junta la problemática del cambio climático y la expansión del área de influencia.

– Una visión parasitológica ¿Qué? ¿Cómo? ¿Por qué?

La malaria, es una enfermedad producida por un protozoo. Ciertas especies del Género Plasmodium spp, son las responsables de la malaria eh humanos y algunos primates. Para comprender un poco el Género Plasmodium spp, debemos de decir que es un género que se divide en 9 Subgéneros, albergando hasta 175 especies diferentes.

De estos 9 subgéneros, solo 2 afectan a la especie humana, el Subgénero Plasmodium (Laveriana) spp y el Plasmodium (Plasmodium) spp, en el primero es la especie P. (L.) falciparum y en el segundo las especies P. (P.) vivax, P. (P.) ovale y P. (P.) malariae siendo las 4 especies transmitidas por la hembra de los mosquitos del género Anopheles spp, que cada una de ellas, producirá estados febriles de diferente gravedad.

La hembra del Anopheles infectada es portadora de los esporozoítos del Plasmodium en sus glándulas salivares y al picar a una persona, los esporozoitos son liberados a través de la saliva, entrando a la sangre hasta migrar al parénquima hepático, donde se multiplicarán.

Del parénquima hepático, van a infectar los eritrocitos y se seguirán multiplicando, dando lugar a las formas características de la malaria formando trofozoitos, merontes y merozoitos, hasta formar gametocitos masculinos y femeninos, que van a ser los responsables de la transmisión.

De esta forma, cuando una hembra de Anopheles que no está infectada, cuando acude a picar a una persona que está enferma, al picar de la sangre, ingiere los gametocitos y es en el interior del mosquito, dónde después de un ciclo sexual de las células, se producirán esporozoitos que irán a las glándulas salivares del mosquito y y así estar listo para una nueva picadura.

De ahí que sea tan importante evitar la picadura de los mosquitos, porque son posibles vectores de la enfermedad.

Si no has entendido bien el ciclo de vida (es muy posible, salvo que tengas algún conocimiento de parasitología) puedes verlo mejor en este vídeo.

Más largo, pero con audio en inglés y mejor calidad

– La variabilidad del parásito

Como hemos dicho, de las 175 especies que forman el Género Plasmodium spp. aproximadamente 4, son las causantes de la enfermedad en humanos y de los diferentes estados febriles, siendo Plasmodium falciparum, la especie que produce la mayor gravedad, así como una de las mayoritarias.

En un artículo de 2001, publicado en Proceedings of the Royal Society: Biological Sciences, investigadores de la Universidad de South Carolina y de la Universidad de Roma demostraron que el parásito genéticamente era muy variable.

Escribieron que la variabilidad genética de Plasmodium falciparum es determinante para su susceptibilidad a los efectos de los fármacos. Cuanto mayor es esa variabilidad, más probabilidades existen de que el parásito genere resistencias a vacunas y medicamentos.

Los autores llegaron a analizar la secuencia de ADN de Plasmodium falciparum en 23 posiciones de su genoma para concluir que poseía un elevado grado de diversidad genética, especialmente en África, lo que provoca complicaciones a la hora de la lucha contra el parásito, especialmente a la hora de buscar una vacuna, de la que hablaremos luego.

El secuenciamiento de genes de Plasmodium falciparum ha demostrado diferencias tanto en tamaño como en la secuencia de regiones repetitivas que codifican para la parte inmunodominante de antígenos altamente polimórficos. Llegaron a calcular, que el parástio tenía una diferencia por cada 1.000 letras de su genoma.

En la actualidad, numerosos marcadores moleculares han sido evaluados para medir la diversidad genética de P. falciparum, entre ellos resaltan genes de enzimas, antígenos de superficie y algunas otras proteínas12. Entre los marcadores moleculares están: el gen que codifica la proteína rica en glutamato de P. falciparum (GLURP)13 , el gen de las proteínas de superficie del merozoito 1 y 2 (MSP 1, MSP 2 )14-17; el gen de la proteína de superficie Pf33218; el gen de la proteína de superficie SPf6619, el gen de la proteína del circunsporozoito (CS)20 y el gen de la proteína anómala relacionada a la trombospondina (TRAP)21 .

Referente a la asociación existente entre la complejidad genética y la severidad de la enfermedad, no se ha encontrado un genotipo específico asociado, sin embargo, en estudios realizados en Senegal se halló una prevalencia del 60% del alelo MSP2 en pacientes con malaria severa22.

Asimismo, recientes estudios indican que un mismo individuo puede simultáneamente presentar múltiples infecciones con distintos genotipos de P. falciparum. La multiplicidad de las infecciones en un huésped puede estar relacionada a la endemicidad de la malaria22, al grado de inmunidad contra P. falciparum y al riesgo clínico de la malaria23,24.

Variabilidad genética de Plasmodium falciparum en pacientes con malaria grave y malaria no complicada en Iquitos – Perú

– La respuesta humana frente a la picadura

Los accesos febriles característicos del Paludismo son el resultado de la esquizogonia que se producen en los eritrocitos. En función del tipo de parásito, la división producida en el interior de los eritrocitos y la producción de “células malignas”, va a provocar una respuesta del organismo frente a esas células, mediante diferentes estados febriles.

En el Caso de las Fiebres Tercianas, con una intermitencia de 48 horas, son comunes en las especies P. (P.) ovale y P. (P.) vivax, cuyos respectivos ciclos esquizogónicos duran igualmente 48 horas, de modo que existe una alternancia de un día febril y otro no.

Las Fiebres Cuartanas, tienen una intermitencia de 72 horas de modo que se producen 2 días no febriles seguidos de un día febril, son comunes en P. (P.) malariae cuyo ciclo esquizogónico intraglobular dura 72 horas.

Las Fiebres Trópicas, causadas únicamente por la especie P. (L.) falciparum se pueden presentar además de ciclos regulares de pirexia a intervalos de 48 horas, fiebres constantes, irregulares y elevadas, denominadas Fiebres Continuas o Cotidianas.

– ¿De dónde venimos? La “vacuna” de Patarroyo

El aumento de las resistencias del parásito a los fármacos antipalúdicos y del mosquito a los insecticidas hace indispensable el desarrollo de una vacuna para esta enfermedad. Para la obtención de esta vacuna es necesario conocer la población a la que va dirigida y la variabilidad genética que presenta el parásito. El principal problema que se presenta es el gran pleomorfismo genético del parásito, ya que existen más de 200.000 variantes de P. falciparum y no existe inmunidad cruzada entre especies ni entre cepas de la misma especie.

Los parásitos del género Plasmodium tienen un ciclo vital complejo y atraviesan diferentes estadios, cada uno de los cuales presentan múltiples antígenos que pueden ser inmunógenos. Las investigaciones para el desarrollo de una vacuna se centran en tres vías diferentes: vacunas contra el estadio pre-eritrocítico, que protegen contra los esporozoítos (forma infectante inyectada por el mosquito) o impiden la invasión de los hepatocitos, las vacunas eritrocíticas o contra el estadio sanguíneo, inhiben la multiplicación del parásito en los hematíes, previniendo la enfermedad grave durante la infección sanguínea y, por último, las vacunas del estadio sexual del parásito, que tratan de prevenir el desarrollo de formas sexuales una vez ingeridas por el mosquito rompiendo así el ciclo biológico del parásito (ver tabla 1).

Actualmente, existen diversas líneas de investigación que se basan en la modificación genética de las proteínas de la superficie del parásito o bien, en la síntesis química de la vacuna. Existe consenso en cuanto a que el uso de adyuvantes promueve el desarrollo de títulos de anticuerpos elevados. Entre las vacunas más prometedoras se encuentra la llamada RTS,S/AS02A (Laboratorios GSK Biologicals), que se ha mostrado segura en niños en un estudio fase 1 realizado en Gambia. Otras vacunas candidatas son la llamada MSP-1, que se ha mostrado eficaz en adultos en Kenia, así como la vacuna SPf66.

PALUDISMO: EL DESARROLLO DE UNA VACUNA

Entre 1986 y 1988, el colombiano Manuel Elkin Patarroyo, anunciaba la creación de la vacuna sintética (SPF66), que fue creada y probada en una región amazónica y en la que se lograron buenos resultados. En 1994 demostraron que entre el 40 y el 60% de los voluntarios, resultaron inmunizados frente a la malaria.

Como muestra de altruismo, Patarroyo donó la vacuna a la OMS, con la condición de que su producción y comercialización fueran hechas en Colombia, lo que implicaba el montaje de una moderna planta destinada a producir la vacuna industrialmente.

Sin embargo, a pesar de estos resultados era un fracaso, porque estuvo mal planteada desde el inicio, aunque en su momento no se sabía el por qué, ya que las técnicas moleculares que demostraban la variabilidad del parásito aún no se conocían.

Aunque la vacuna fue probada sobre una gran cantidad de voluntarios (41.000) y con relativo éxito (40-60% de inmunizados), lo cierto es que fue creada sobre un grupo poblacional en concreto y con un tipo de malaria en concreto, que afectaba a la población de América del Sur, con muchísimas diferencias a la malaria que afecta a la población africana.

A la hora de probarla en otros países y con otros tipos de malaria, en Gambia, Tanzania y Tailandia, se demostró que la vacuna no era efectiva, ya el grado de protección no llegaba al 30% y en algunas zonas, apenas llegaba al 15%.

Incluso luego con nuevas técnicas y más grupos poblacionales, se comprobó que la vacuna no tenía los rangos de inmunización que decía Patarroyo, ya que eran un poco menores a los descritos en la primera vez.

De hecho la OMS y Patarroyo que se pusieron la medalla de frenar a la malaria, según se fueron conociendo los resultados se quitaron las medallas, pararon el proceso de producción ya que era inútil seguir fabricando algo que no funcionaba y olvidaron el tema.

– ¿Hacia dónde vamos? La “vacuna de los Gates”

Desde hace años, se viene trabajando por el camino correcto, gracias a las investigaciones realizadas en Mozambique y otros países africanos, que es donde está la mayor gravedad del problema tanto de afectados como de variabilidad del parásito.

Hoy en día, los principales avances contra la malaria, se deben al investigador español Pedro Alonso, del hospital Clínico de Barcelona y director del Centro de Investigación de Salud de Manhiça (Mozambique), así como gracias a la financiación altruista de la Fundación Bill y Mellinda Gates.

Desde 2004, la investigación ha dado un impulso gracias a esa financiación, pasando de los 2 millones de euros en 2004 hasta los 130 millones de euros, dados en 2008 para la vacuna que investiga Pedro Alonso. Para fijarnos un poco de lo que significan esos 130 millones aportados por la fundación, es más de lo que aportaron ese año, Estados Unidos y la Unión Europea para la investigación en vacunas en África.

¿Y cómo está esa vacuna? Pues dando unos avances muy grandes.

La vacuna RTS,S/AS02A, la empezó a desarrollar un laboratorio norteamericano y siguió el británico Glaxo Smith-Kline durante 10 años, pero después la aparcó porque el mercado de la investigación en malaria no tiene excesivo interés económico además del desconocimiento hasta aquel momento de factores decisivos en materia de variabilidad que hacían que la investigación estuviera estancada. En el momento en el que aparacaron el proyecto ya llevaban invertidos cerca de 300 millones de dólares.

Sin embargo, algo se mueve gracias a la creación de un consorcio público-privado entre PATH Malaria Vaccine Initiative (un concesionario de la Fundación Gates), la empresa farmacéutica GlaxoSmithKline, y el Walter Reed Army Institute of Research (que son los que poseen la infraestructura necesaria para la producción de vacunas a gran escala en muy poco tiempo); así como ayuda de la Agencia Española de Cooperación internacional del Ministerio de Asuntos Exteriores junto con el Gobierno de Mozambique.

Se logró recuperar el proyecto, avanzar en el conocimiento de la enfermedad y avanzar en su desarrollo, hasta el punto de anunciar en 2010 por Bill Gates y Pedro Alonso, que podrían tenerla lista para 2011-12 en función de la evolución de los estudios clínicos.

3. Cuál ha sido su colaboración dentro del proyecto: a nivel de investigación básica, preclínica o únicamente clínica? y cuál ha sido la colaboración de GSK?

Nuestra involucración ha sido en la investigación clínica, la involucración de GSK ha incluido tanto el desarrollo original de la proteína recombinante como de los adyuvantes. Pero valga esta ocasión para decir que el desarrollo de esta vacuna empezó el día que se clonó y secuenció esta proteína a finales de los 70, por parte del equipo de la doctora Nusenzeinwg. Siguó en los laboratorios del ejército americano, del Walter Reed, en lo que entonces era la compañía SmithKline Beechan, continuó con GSK involucró al Consejo de Investigaciones Médicas de Gran Bretaña, y desde hace tres años al Hospital Clínico de Barcelona y recientemente al centro de Mozambique. Es un proceso activo que empieza con el descubrimeinto del antígeno y termina cuando la última demostración del producto ha demostrado ser eficaz, segura en estudios que permitan el registro del producto pra su utilización a gran escala.

Encuentro online con Pedro Alonso en El MUNDO

Según datos publicados en The Lancet, en 2007, los resultados del primer ensayo clínico desarrollado para estudiar la eficacia y tolerabilidad de la vacuna contra la malaria de GlaxoSmithKline (RST,S/AS02D) en bebés africanos demostró la vacuna era eficaz contra la malaria al reducir en un 65% las nuevas infecciones de bebés, después de tres meses de haber recibido un tratamiento consistente en tres dosis. (Safety and immunogenicity of the RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in children aged 1–4 in Mozambique)

Los datos apoyaban los anteriores ensayos de 2004, se habían logrado la reducción en un 45% de los infectados entre niños de 1 a 4 años en Mozambique.

¿Por qué parece que funciona?

 

La vacuna RTS,S contiene una proteína recombinante creada por científicos de
GSK, que fusiona parte de la proteína del circumsporozoito de Plasmodium falciparum con moléculas del antígeno de superficie de la hepatitis B. Combinado con un sistema adyuvante propiedad de GSK, RTS,S induce la producción de
anticuerpos y células T que interfieren la capacidad de infección en humanos
del parásito de la malaria. El desarrollo inicial de la RTS,S fue llevado a cabo
por GSK en estrecha colaboración con el US Walter Reed Army Institute of
Research (WRAIR).

Fundacio Clinic – PDF

 

En lo que se está trabajando ahora, es en nuevos grupos poblaciones, con jóvenes y posteriormente con mayores para ver el grado de eficacia, además de trabajar al mismo tiempo en diferentes países al mismo tiempo, para poder tener datos comparativos de forma simultánea del grado de inmunización de la vacuna, aunque hay que recalcar que la vacuna funcionará contra Plasmodium falciparum que es el más peligroso y más extendido.

¿Se lucrarán las farmacéuticas con la nueva vacuna? NO

8. ¿Esa vacuna va a estar libre de beneficios comerciales o va a ser una vacuna por la cual la gente va a tener que pagar lo que no pueden pagar?

Es intención de GSK, de la fundación Gates y de los demás miembros del consorcio de investigadores que esta vacuna, si llega a ser registrada, pueda ser accesible a aquellos que más lo necesitan, en concreto que pueda ser utilizada a través del programa ampliado de vacunación en África. No es una vacuna para los turistas, con lo que se elimina cualquier potencial mercado para obtener beneficios.

Encuentro online con Pedro Alonso en El MUNDO

– El cambio climático entra en la ecuación

Hace poco, conocíamos la publicación en Science, que se encontró una colonia del mosquito Aedes aegypti en Holanda, lo que podría ser el primer paso de la reconquista de Europa por el insecto que transmite la fiebre amarilla. O, por lo menos, la prueba de que la erradicación -que se consiguió en el continente hace medio siglo gracias al uso masivo de insecticidas- no fue definitiva, según nos contó EL País.

El descubridor ha sido un entomólogo holandés, Ernst-Jan Scholte, quien cree que el insecto llegó con un cargamento de neumáticos desde Florida (EE UU). Scholte opina que el clima holandés no favorece que el insecto se reproduzca, por lo que probablemente desaparecerá en invierno. Sin embargo, advierte de que la situación sería distinta si el animal llegara a los países mediterráneos. El entomólogo de la Universidad de Valencia Rubén Bueno coincide, y destaca que el Aedes aegypti “se citó por última vez en España en 1953”.

El País

Lo cierto, es que lo publicado en Science, hizo corroborar aquello que más o menos se intuía, que conforme avance el cambio climático y el aumento de zonas con mayor calor, también aumentaría la expansión de las enfermedades tropicales hacia los países que hasta ahora se habían librado de ellas, por sus condiciones climáticas de climas fríos que impedían la existencia de esas enfermedades.

Como muestra de que algo está cambiando, tenemos el caso de la Enfermedad de la Lengua Azul, que era una enfermedad propia de países con clima más cálido (originalmente descubierta en Sudáfrica) y ya vemos como se está extendiendo por Europa que llevó no hace mucho a las autoridades europeas a vacunar a todos los rumiantes para evitar su infección.

De la misma forma que será normal en no muchos años, que enfermedades tropicales como la Malaria se puedan ir extendiendo a países, en los clima se vaya haciendo más propicio, como le puede ocurrir a los países mediterráneos, por su cercanía con África y un clima más propicio que el que puedan tener los países nórdicos.

En la península ibérica ya estamos viendo como aparecen oleadas deAedes albopictus, conocido como mosquitos tigre, que puede transmitir el dengue. En 2004, el Servicio de Control de Mosquitos del Consell Comarcal del Baix Llobregat, notificó la presencia del mosquito en España y en 2006 ya se había detectado en en Albania, Italia, España, Francia, Bélgica, Suiza, Hungría, Montenegro, Holanda y Grecia, una especie que en teoría no es propia de un clima como el Europeo.

Para poner comprender un poco lo que significaría la expansión del área de influencia de la malaria, estamos hablando que podría afectar a cerca de 3.500 millones de personas.

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– Liliana Montoya et al. Variabilidad genética en cepas de Plasmodium falciparum circulantes en regiones colombianas con riesgo diferente para malaria. Iatreia, Vol 13, No 2 (2000)

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– Sonia Enosse, Colin J, Sutherland et al. RTS, S/AS02A malaria vacuna no induce parásito CSP células T epítopo selección y reduce la multiplicidad de infección. – PLoS Clinical Trials, 2006; 1(1):

Nuevos Resultados Demuestran que el Candidato para la Vacuna de la Malaria, el RTS,S es capaz de Ofrecer Protección a los Niños Durante al Menos 18 Meses.

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Plasmodium

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Acerca de andresrguez

Doctor por la Universidade de Vigo. Campo de especialización: comportamiento del plomo en suelos mineros, urbanos y campos de tiro, a través de técnicas espectroscópicas, toxicológicas y aplicación de nanopartículas.
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2 respuestas a ¿Por qué es tan compleja la lucha contra la malaria?

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